Z namenom povečanja učinkovitosti delovanja Evropske unije (EU) in njenih institucij, pogodba predvideva nekatere pomembne institucionalne spremembe.
Število komisarjev se bo z letom 2014 zmanjšalo, kar bo omogočilo učinkovitejše delo Evropske komisije. Tako ne bo več vsaka država imela svojega komisarja, ampak bodo komisarji predstavljali dve tretjini držav članic, s čimer se bo zmanjšala nacionalizacija Evropske komisije in povečal njen evropski značaj. Komisarji bodo imenovani po sistemu popolnoma enakopravne rotacije med državami članicami, njihov mandat pa bo trajal pet let. Vsaka država članica bo tako zastopana v dveh od treh zaporednih sestav Evropske komisije. Takšen sistem sestave Evropske komisije bo stopil v veljavo šele leta 2014, kar pomeni, da bo naslednja sestava komisije (2009-2014) še vedno sestavljena iz 27 komisarjev (po eden iz vsake države članice).
V Evropskem parlamentu bo z novim mandatom leta 2009 sedelo največ 751 poslancev (750 poslancev ter predsednik). Število poslancev iz posamezne države bo omejeno na največ 96 in najmanj 6. Slovenija bo z novo ureditvijo pridobila na številu evropskih poslancev in sicer jih bo po novem imela 8.
Pogodba določa stalno mesto predsednika Evropskega sveta, s čimer bo zagotovljeno neprekinjeno in stalno delo Evropskega sveta. Predsednika bo za dvoinpolletni mandat s kvalificirano večino izvolil Evropski svet. Predsednik Evropskega sveta bo svetu predsedoval, vodil njegovo delovanje ter predstavljal EU na mednarodnem prizorišču. Skrbel bo za pripravo in nemoten potek njegovega dela, si prizadeval za povezanost in soglasje ter Evropskemu parlamentu po vsakem zasedanju predložil poročilo.
S Pogodbo bo EU dobila tudi Visokega predstavnika Unije za zunanje zadeve in varnostno politiko, ki bo hkrati tudi podpredsednik Komisije in predsedujoči Svetu EU za zunanje zadeve. Tako bo Unija okrepila doslednost zunanjih ukrepov in dobila prepoznaven obraz v svetu.
Evropska unija bo v skladu z Lizbonsko pogodbo pridobila pravno subjektiviteto, kar pomeni da bo pridobila pravico do sklepanja pogodb ter do članstva v mednarodnih organizacijah, s čimer bo EU povečala svojo vlogo in pomen v mednarodni skupnosti. Mednarodno pravno subjektiviteto so do sedaj uživale le Evropske skupnosti, ki se bodo z novo pogodbo zlile v eno samo osebnost - Evropsko unijo.